研究成果のポイント

♦︎正常細胞上のHER2タンパク質には結合せず、がん細胞上のHER2タンパク質だけに結合する抗体の取得に成功
♦︎がん細胞上のHER2タンパク質では部分的に立体構造が乱れており、それががん細胞のみに結合する抗体の“目印”になることを発見
♦︎がん細胞のみを攻撃する抗体医薬品の開発への応用に期待

概要

大阪大学蛋白質研究所の有森貴夫准教授の研究グループは、東北大学大学院医学系研究科の加藤幸成教授の研究グループと共同で、がん細胞だけに結合して正常細胞には全く反応しない抗体の取得に成功し、さらにその細胞選択性の理由を結晶構造解析などにより明らかにしました。

HER2（human epidermal growth factor receptor 2）^※1はがんの治療における標的タンパク質として古くから注目され、HER2に結合する抗体は、HER2陽性乳がん^※2や胃がんに対する治療薬として利用されています。しかし、HER2は正常細胞上にも存在するため、従来の抗体医薬品では正常細胞まで攻撃してしまうリスクがありました。

今回、有森准教授らは、がん細胞上のHER2だけに結合できる抗体を取得し、その結晶構造解析や細胞を用いた結合解析等により、がん細胞上のHER2は部分的に立体構造が乱れており、それががん細胞を特徴づける“目印”となることを世界で初めて明らかにしました。これらの成果は副作用のない抗体医薬品の開発に繋がることが期待されます。

本研究成果は、米国科学誌「Structure」に、3月9日（土）午前1時（日本時間）に公開されました。

プレスリリース資料はこちらをご覧ください。

用語解説

※1　HER2 （human epidermal growth factor receptor 2）
ヒト上皮細胞増殖因子受容体2。細胞の増殖に関与するとされるタンパク質のひとつ。正常な細胞にも存在し、細胞の増殖調節能を担っていると考えられるが、過剰に発現したり、活性化したりすることで細胞の増殖制御ができなくなりがん化する。HER2陽性率が高い腫瘍としては、乳がんや胃がんなどがある。

※2　HER2陽性乳がん
約20%の乳がん患者ではがん細胞上にHER2がたくさん作られており、このようなタイプの乳がんをHER2陽性乳がんという。HER2陽性乳がんは増殖が速く、悪性度が高いことが知られている。HER2陽性乳がんにおいては、HER2に結合する抗体医薬品であるトラスツズマブ（ハーセプチン^®）の出現により、治療成績が大きく改善された。さらにその後も、他の抗HER2抗体であるペルツズマブ（パージェタ^®）や、トラスツズマブを応用した医薬品などが開発されている。

論文情報

本研究成果は、2024年3月9日（土）午前1時（日本時間）に米国科学誌「Structure」（オンライン）に掲載されました。
タイトル： “Locally misfolded HER2 expressed on cancer cells is a promising target for development of cancer-specific antibodies”
著者名： Takao Arimori^#, Emiko Mihara, Hiroyuki Suzuki, Tomokazu Ohishi, Tomohiro Tanaka, Mika K. Kaneko, Junichi Takagi, Yukinari Kato^#　（^#責任著者）
ＤＯＩ：https://doi.org/10.1016/j.str.2024.02.007

研究者からひと言

がん治療の標的分子として古くから良く研究されているHER2でも、がん細胞特有の立体構造の乱れがあることはこれまで知られていませんでした。HER2以外の分子においてもがん細胞では部分的な構造異常が生じていることは十分に考えられます。本成果が、まだ有効な治療法が確立されていないがんにおける治療標的分子の発見や、安全性の高い抗体医薬品の開発に繋がることを期待しています。